雅典利用阿尔戈进攻斯巴达的企图破产了，转而寻求新的办法来增加它的力量。在雅典，有一位年轻有为的贵族政治家名叫阿尔西比亚德斯。尽管非常有才能，但他也有桀骜不驯的毛病。雅典人为他的个人魅力所吸引，对他的气焰和野心则有所畏惧。阿尔西比亚德斯反对保守派的尼西阿斯，力主雅典人进行更大的冒险。西西里的城市赛格斯塔与邻国发生了争执，请求雅典的军事援助。
这给雅典提供了一次干预西西里政治的机会，还可以趁此机会把帝国的势力扩张到西部，所以雅典计划进行一次远征。也许是为了控制心眼儿活泛的阿尔西比亚德斯，公民大会指定尼西阿斯为远征的主将之一，同行的还有拉马科斯。尼西阿斯从开始就反对这项计划，任命他为将军也反映出雅典人在这一阶段甚至难以形成一个一致的政策。就这次行动而言，激进派和保守派联合领兵并没有做到“中庸”，从一开始这就是一个非常糟糕碍事的决定。尼西阿斯总是犹豫不决，需要迅速决策的时候他又磨磨蹭蹭。
舰队出发的前夜，雅典出了一件渎神的事，这件事将对这次远征产生非常重要的影响。在雅典，沿街的各家各户门前常常有赫尔墨斯的头像安放在一根直立的柱子上。赫尔墨斯不仅是神的使者，而且是门神，直立的柱子则是辟邪用的。那天晚上，全城的赫尔墨斯头像都被人故意弄坏了。有谣言说，渎神的人不是别人，正是阿尔西比亚德斯。他是苏格拉底的学生，被认为是无神论者，道德败坏的人据说还嘲笑过厄琉西斯秘仪，现在，大家都认准了他是罪犯。也许雅典人的常识告诉他们，作为西西里远征的主要提倡者，阿尔西比亚德斯最不可能干出这种渎神的恶作剧:他这么干对这次行动有什么好处呢？所以尽管有种种猜测，公民大会还是决定让阿尔西比亚德斯参加远征。
可是他一出发，他的政敌们就说服民众，派了三桨大战船把他召回来受审。在回来的途中，阿尔西比亚德斯跳船逃生，投奔了斯巴达。围绕着阿尔西比亚德斯的故事显然在修昔底德笔下占了很大篇幅。虽然修昔底德是一个温和的民主派，他对阿尔西比亚德斯的魅力和野心也保持着怀疑，不过他还是承认阿尔西比亚德斯是个非常出色的人，只是他过高估计了阿尔西比亚德斯的能力，过高估计了他的历史意义。修昔底德认为，斯巴达之所以能赢得战争，主要是他们听取了阿尔西比亚德斯的建议。
在西西里，雅典人的主要军事目标是叙拉古，这是西西里岛上最大、最有实力的城市。叙拉古是多利斯人的殖民地，对于斯巴达的寡头政治和伯罗奔尼撒半岛，他们有一种天然的同情。雅典人认为，如果拿下了叙拉古，岛上的其他城市就会倒向雅典。尼西阿斯和拉马科斯于是包围了这座城市。但是，据猜测，阿尔西比亚德斯建议斯巴达人派指挥官基里普斯指挥叙拉古的防御战，这一招被修昔底德看作叙拉古取胜的决定性原因。修昔底德记载说，阿尔西比亚德斯建议斯巴达人加强阿提卡地区德克菜亚的防御。
斯巴达人于是派出了一支部队驻守，在这里，可以俯瞰整个阿提卡平原。通过这种办法，斯巴达人不仅控制了乡村，而且抑制了雅典人所有在城外的活动，这样一来，雅典人就不能再开采拉夫里翁的银矿了。除此之外，德克菜亚也成了逃亡奴隶和持不同政见者的避难所，修昔底德说，尽管这是斯巴达人控制的地区，却有两万多雅典的逃亡奴隶来到这里。
还有，修昔底德认为阿尔西比亚德斯调整了斯巴达对雅典帝国的政策，鼓励斯巴达人支持雅典一方背叛的那些城邦，同时寻求与波斯结盟，制造一支舰队来挑战雅典的海上霸权。到底阿尔西比亚德斯是不是发挥了这么关键的作用已经不得而知了，但至少修昔底德是这么看的，很多雅典人也这么看对叙拉古的进攻不怎么顺利，从一开始就不称职的尼西阿斯又生了病，请求辞去这一职务，可雅典人硬是不许他辞职。
围城持续了四年之久，拉马科斯在一次战斗中阵亡，尽管雅典不断增援，叙拉古还是占了上风。修昔底德用非常凄凉的笔调描述了雅典的远征军因为疾病而士气低迷，海军失败了，他们看不到回家的希望，盲目地撤退到西西里的内陆。吃尽了叙拉古人的苦头，他们筋疲力尽，没有食物和水。当士兵们来到河道边取水的时候，他们遭到了叙拉古人的屠杀，尼西阿斯和军官们都被杀死，战俘们被发配到采石场。其中不是雅典人的被卖作奴隶，雅典人则被集中在一起，不给吃喝，听任太阳的炙烤，直到他们死掉，尸体腐烂。